医学の修行のために上洛していた宣長は、1756年(
宝暦6年)、27歳の時に店頭で『
先代旧事本紀』とともに『古事記』の巻を購入した。この頃、宣長は『
日本書紀』に目を通しており、
賀茂真淵の論考に出会って日本の
古道に触れるようになっていく。宣長が本格的に『古事記』研究に進むことを決意したのは、1763年(宝暦13年)の、いわゆる「松坂の一夜」ではじめて私淑する真淵との出会いを果たした頃である。その翌年、1764年(宝暦14年)から『古事記伝』を起筆し、間に『
玉勝間』や『
うひ山ぶみ』などの執筆も挟んで1798年(寛政10年)まで35年かけて成立した。
『古事記伝』は、まず多数の
写本を校合し、諸写本の異同を厳密に校訂した上で本文を構築して、古語の訓を附し、その後に詳細な註釈を加えるという構成になっている(この形式は、のちの倉野憲司『古事記全註釈』にも引き継がれている)。『記伝』全44巻のうち、巻一は「直毘霊」(ナホビノミタマ)を含む総論となっており、巻二では序文の注釈や神統譜、巻三から巻四十四までは本文の註釈に分かれている。なお、一時期『古事記』本文の定本視されていた『訂正古訓古事記』は、宣長の死後、
1803年(享和3年)に弟子たちが『古事記伝』の本文と訓のみを一部訂正して出版したテキストである。
宣長の『古事記伝』は、近世における古事記研究の頂点をなし、最初の実証主義的かつ文献学的な研究として評価されている。国語学上の定説となっている
上代特殊仮名遣も、宣長によって発見された。宣長は『古事記伝』の註釈の中で日本の神代を尊びぶ国学を確立した。彼が『古事記』を称揚したことから宣長以後は『古事記』に対する評価が一変し、それまでは正史である『
日本書紀』と比して冷遇されていたのが、
神典として祭り上げられるようになった。宣長は、『古事記』の註釈にあたって、本文に記述された伝承はすべて真実にあったことと信じ、「やまとごころ」を重視して儒教的な「からごころ」を退けるという態度を貫いた。
『古事記伝』は、単に『古事記』一作の註釈書としてのみならず、のちの古代文学研究、あるいは古代史研究にも極めて大きな影響を及ぼしており、21世紀にあっても、『古事記』および古代文化研究の基本書としての地位を保ち続けている。今日の『古事記』註釈書は、基本的には宣長の採用した読み・解釈にその後の研究による訂正を加えたものが主流となっている、と言っても過言ではない。一方で、そうした宣長流の註釈・解釈に異論を唱える立場からも様々な批判がなされている。
